乳腺癌内分泌治疗耐药相关信号通路的研究进展

　　乳腺癌内分泌治疗耐药性研究综述

　　近年来，乳腺癌的发病率在中国逐年上升，且呈现年轻化趋势。据统计，大约2/3的浸润性乳腺癌表现为激素受体阳性，因此内分泌治疗在降低这类患者复发风险方面占据重要地位。然而，内分泌治疗并非对所有激素受体阳性乳腺癌都有效，约有20%的激素受体阳性转移性乳腺癌患者对一线内分泌治疗产生抗药性。尽管临床医生鼓励使用二线或三线内分泌治疗，但临床获益率已显著降低。因此，克服原发或继发乳腺癌内分泌耐药成为提高现有治疗方式（如他莫昔芬或芳香酶抑制剂）疗效的关键。

　　现有研究发现，多种关系到细胞生殖和存活的胞内信号通路的激活与内分泌治疗耐药有关，且与雌激素受体（ER）通路之间存在串扰机制。考虑到乳腺癌是一种异质性疾病，多种机制可导致内分泌治疗耐药，开发鉴别新的预后标志物将有助于更多有效治疗选择的应用。研究人员开发了一系列针对性靶向治疗药物，使为患者提供个体化的信号转导抑制剂（STI）治疗成为可能。

生长因子受体（GFR）信号通路

　　GFR信号通路刺激肿瘤细胞增殖作用既能通过与ER通路交叉反应又能经其旁路完成。生长因子介导的雌激素受体激活是乳腺癌细胞对拮抗激素治疗产生内分泌耐药的的主要途径。此外，雌激素还能增加转录生长因子α（TGFα）或胰岛素样生长因子1（IGF-1）的表达，进而激活GFR信号通路和下游的PI3K/mTOR和MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的生长，导致内分泌治疗耐药。

靶向治疗药物研究进展

1. 表皮生长因子受体（EGFR/HER1）：EGFR过表达可导致下游PI3K/AKT和MARK信号通路的激活，与内分泌治疗耐药和较差的预后相关。现有研究表明，吉非替尼和拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂可以减少细胞增殖和肿瘤生长，甚至能逆转TAM耐药。
2. 人类表皮生长因子受体2（HER2）：HER2过表达在原发性耐药中有重要作用。曲妥珠单抗等HER2抑制剂可以上调HER2阳性乳腺癌细胞的ER和芳香酶水平，逆转内分泌耐药。
3. 胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）：IGF-1R信号通路激活与PR表达缺失有关，与内分泌治疗耐药相关。目前已有多种IGF-1R抑制剂进入临床研究阶段。
4. PI3K/AKT/mTOR信号通路：该通路在继发性内分泌耐药或长期雌激素剥夺的ER阳性乳腺癌细胞中活化和扩增。应用PI3K/mTOR抑制剂可以抑制细胞增殖并诱导凋亡，甚至恢复耐药细胞的敏感性。
5. 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）：FGFR基因在超过20%的ER阳性乳腺癌中是扩增的，其扩增或过表达可能是管腔B型乳腺癌预后不良和内分泌治疗耐药的主要因素。
6. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）：MAPK信号通路被普遍认为参与了各种癌症的肿瘤进展和药物耐药。其激活还参与了乳腺癌细胞对他莫昔芬和EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的耐药。

其他机制

　　除上述信号通路外，ER表达被抑制或因表观遗传修饰（甲基化或组蛋白去乙酰作用）而丢失也可能是导致内分泌治疗耐药的机制。研究发现应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）可以逆转激素抵抗和内分泌治疗耐药。此外，细胞周期检查点的改变导致细胞周期失调也是激素敏感性丢失的原因之一。CDK4/6抑制在ER阳性乳腺癌细胞中具有特定作用，联合用药的方案对内分泌耐药的疾病也有好处。

小结

　　尽管通过各种方式尝试改善内分泌治疗，但仍面临挑战。一些大型Ⅲ期临床研究中同时包含了原发未治疗的Ⅳ期和结束辅助内分泌治疗后复发的ER阳性乳腺癌患者，导致PFS获益上的错误统计。期待未来研究能为改善内分泌治疗耐药带来曙光。